Žarnyno ir plaučių ašies svarba kūdikių sveikatai

Straipsnio autorė:

Dr. Indrė Plėštytė-Alminė,
Klinika „Mama, aš sergu”
 

Įvadas 

Žmogaus mikrobiotos vystymasis ir jos poveikis sveikatai bei ligoms – viena daugiausia per pastarąjį dešimtmetį tyrinėtų temų. Kiekvienas žmogaus gleivinės paviršius yra apgyvendintas daugiau ar mažiau sudėtingos ir įvairialypės mikrobiotos, kuri atlieka esminį vaidmenį formuojant imuninę homeostazę.

Žarnyno mikrobiota – daugiausia tyrinėta žmogaus mikrobiomo dalis, nes yra didžiausia ir gali būti tiriama naudojant neinvazinius mėginių surinkimo metodus, tokius kaip išmatų analizė. Žmogaus žarnyno bakterijos sudaro didžiąją mikrobiotos dalį, apimančią daugiau nei 10¹³ ląstelių ir turinčią daugiau nei tris milijonus genų, palyginti, žmogaus genome yra tik apie 23 000 genų. Dabartinės žinios apie žarnyno mikrobiotą daugiausia gaunamos tiriant išmatų mikrobiotą, nes ją lengva gauti, joje yra didelis mikrobų kiekis (10¹¹–10¹² kolonijas formuojančių vienetų viename mililitre turinio) ir ji tinkamai atspindi storosios žarnos mikrobiotos sudėtį [1].
Žarnyno mikrobiota formuojasi pirmaisiais gyvenimo metais ir šiuo laikotarpiu yra ypač pažeidžiama. Jos sudėtį lemia daugybė veiksnių, įskaitant gimdymo būdą, žin- dymo praktiką, antibiotikų vartojimą ir mitybą [2, 3]. Kai mikrobiota susiformuoja, jos individuali sudėtis ir medžiagų apykaitos keliai išlieka gana stabilūs [4].

Žindymas yra itin naudingas kūdikiui, o vienas iš svarbiausių jo teigiamų poveikių – žarnyno mikrobiotos vystymosi palaikymas. Žindomo kūdikio žarnynas yra užpildomas motinos piene esančiais mikroorganizmais, o bioaktyvūs komponentai, tokie kaip motinos pieno oligosacharidai, dar labiau skatina sveikatai naudingos žarnyno mikrobiotos vystymąsi [5]. Ši mikroorganizmų bendruomenė atlieka itin svarbų vaidmenį gleivinės barjero brendimui, žarnyno homeostazės palaikymui ir naujagimio gleivinės imuninės sistemos formavimuisi, veikdama tiesiogiai per sąveiką su žarnyno epiteliu ir imuninėmis ląstelėmis, taip pat netiesiogiai per metabolitų gamybą [6]. Šie teigiami poveikiai besivystančiai mikrobiotai siejami su sumažėjusia bendruomenėje įgytų infekcijų rizika, taip pat apsauga nuo patogeninių bakterijų ir virusų [7, 8, 9]. Dėl motinos pieno apsauginio poveikio nuo infekcijų Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) rekomenduoja vien juo kūdikį maitinti iki šešių mėnesių, o paskui papildomai primaitinant dar tęsti žindymą bent iki dvejų metų ar ilgiau [7].

Žarnyno mikrobiotą, jei tam yra poreikis, galima keisti įvairiais būdais, pavyzdžiui, vartojant prebiotikus, probiotikus ar sinbiotikus. Prebiotikai yra nevirškinami trumpųjų grandinių angliavandeniai, kurie skatina naudingų bakterijų augimą ir / arba aktyvumą. Probiotikais pagal PSO apibrėžimą laikomi „gyvi mikroorganizmai, kurie, vartojami tinkamais kiekiais, yra naudingi šeimininko sveikatai“ [10]. Sinbiotikais vadinamas prebiotiko ir probiotiko derinys, kuriame prebiotikas yra specialiai pritaikytas skatinti kartu vartojamo probiotiko veiklą.

Dėl reikšmingo naudingo probiotinių bakterijų ir prebiotinių medžiagų, esančių motinos piene, poveikio, įvairūs prebiotikai, probiotikai arba jų derinys (sinbiotikai) buvo įtraukti į kūdikių mišinius, siekiant suteikti geriausią alternatyvią mitybą kūdikiams, kurie negali būti žindomi. Tarp probiotikų, dedamų į kūdikių mišinius, yra Limosilactobacillus fermentum CECT5716 (anksčiau vadintas Lactobacillus fermentum), kuris iš pradžių buvo išskirtas iš motinos pieno. Ikiklinikiniai tyrimai atskleidė jo antimikrobines, uždegimą slopinančias ir imunomoduliacines savybes [11, 12].

Taip pat buvo atlikti tyrimai, įrodantys šios bakterijos toleranciją ir saugumą, kai ji derinama su galaktooligosacharidais (GOS), kūdikių pradinio [13] ir tolesnio maitinimo pieno mišiniuose [14]. Klinikiniais tyrimais įrodyta šio sinbiotinio mišinio nauda mažinant virškinimo trakto ir kvėpavimo takų infekcijų dažnį. Tačiau vis dar trūksta tyrimų, analizuojančių sinbiotikų mišinio vartojimo poveikį per visus pirmuosius gyvenimo metus. 

KVĖPAVIMO TAKŲ MIKROBIOTOS ĮVAIROVĖ IR VYSTYMASIS

Palyginti su žarnyno mikrobiota, duomenų apie bakterijų rūšių sudėtį plaučiuose yra daug mažiau. Ilgą laiką buvo manoma, kad apatiniai kvėpavimo takai yra sterilūs, kol naujos kartos sekos nustatymo technologijos atskleidė bakterijų genus sveikų žmonių plaučiuose. Tiriant kvėpavimo takų mikrobiotą, svarbu atskirti mėginių ėmimo metodus, nes viršutinių kvėpavimo takų mikrobiota (pvz., pasėlis iš nosiaryklės, skrepliai) skiriasi nuo apatinių kvėpavimo takų mikrobiotos (pvz., bronchoalveolinis lavažas, plaučių audinys) [15].

Kvėpavimo takų mikrobiotos bakterijų kiekis (10³–10⁵ kolonijas formuojančių vienetų miligrame plaučių audinio) ir įvairovė yra kur kas paprastesnė nei žarnyne, ta- čiau vyrauja tos pačios bakterijų grupės – Bacteroidetes ir Firmicutes [16, 17]. Apatinių kvėpavimo takų bakterijų įvairovę lemia trys pagrindiniai veiksniai: imigracija (įkvėpimas, mikroaspiracija), eliminacija (kosulys, mukociliarinis klirensas, šeimininko imuninė gynyba) ir vietinės augimo sąlygos (deguonis, maistinių medžiagų, pvz., anglies šaltinių ir geležies, prieinamumas) [18].

Kvėpavimo takų mikrobiotą taip pat veikia gimdymo būdas ir žindymas, tačiau jų poveikis yra mažesnis nei žarnyno mikrobiotai.

ŽARNYNO IR PLAUČIŲ AŠIS

Žarnyno mikrobiota taip pat yra smarkiai susijusi su sergamumu kvėpavimo takų ligomis. Tyrimai rodo, kad žarnyno disbiozė ankstyvame amžiuje didina tikimybę susirgti plaučių infekcijomis ir vaikų astma [2]. Vis daugiau įrodymų rodo, kad kvėpavimo takų mikrobiota keičiasi dėl įvairių plaučių ligų. Ar tai yra priežastis, ar pasekmė, ne visada galima aiškiai nustatyti, tačiau kai kuriais atvejais nustatyta, kad plaučių disbiozė yra susijusi su sunkesne ligos eiga. Ryšys tarp žarnyno ir plaučių yra vadinamas žarnyno ir plaučių ašimi, apie šios sąveikos pagrindus, tokius kaip trumpųjų grandinių riebalų rūgščių (TGRR) gamyba ir Toll tipo receptorių (TLR) veikla, kurią reguliuoja žarnyno mikrobiota, pastaruoju metu sužinoma vis daugiau [19]. Atskleistas svarbus ryšys tarp žarnyno mikrobiotos ir plaučių imuninės sistemos reguliacijos, taip pat reikšminga žarnyno ir plaučių ašies įtaka žmogaus sveikatai.

Įrodyta, kad kvėpavimo takų mikrobiota susijusi su įvairiomis plaučių ligomis – astma [20], bronchopulmonine displazija [21], cistine fibroze [22] ir kvėpavimo takų infekcijomis, įskaitant COVID-19 [23]. Taip pat kai kuriais atvejais nustatyta, kad kvėpavimo takų mikrobiota pakinta prieš ligos pradžią, tai patvirtina, koks svarbus kvėpavimo takų mikrobiotos patofiziologinis vaidmuo.
 

ALTERNATYVI KŪDIKIŲ MITYBA IR SINBIOTIKŲ POVEIKIO VERTINIMAS

Alternatyvus kūdikių, kurie negali būti žindomi, mitybos būdas yra pieno mišiniai. Jų gamintojų tikslas – kuo tiksliau atkartoti motinos pieno sudėtį, papildant juos probiotikais ir prebiotikais, kurie prisideda prie sveiko kūdikio vystymosi.

Atsižvelgiant į tai, buvo atliktas GOLF III tyrimas – didelio masto, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, daugiacentris tyrimas, skirtas įvertinti sinbiotinio mišinio (GOS ir L. fermentum CECT5716) poveikį kūdikių sveikatai, palyginti su standartiniu mišiniu, pirmaisiais gyvenimo metais [24].

Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo ištirti, ar sinbiotinio kūdikių pradinio ir tolesnio maitinimo pieno mišinio (GOS/L. fermentum CECT5716) vartojimas pirmaisiais gyvenimo metais sumažina infekcinio viduriavimo dažnį, palyginti su standartiniu mišiniu be sinbiotikų. Papildomai buvo analizuojamas poveikis kitų infekcinių ligų (įskaitant apatinių kvėpavimo takų infekcijas) dažniui, virškinimo trakto tolerancijai ir išmatų mikrobiotos parametrams. Tyrimas buvo suplanuotas kaip daugiacentris, perspektyvusis, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, lygiagrečių grupių, kontroliuojamas klinikinis tyrimas. Buvo įtraukti sveiki, išnešioti kūdikiai (gestacinis amžius 37–41 savaitė), kurių amžius buvo 4 savaitės ± 1 savaitė, o gi- mimo svoris svyravo nuo 2 500 iki 4 200 g.

Dalyvių atranka vyko nuo 2014 m. rugpjūčio iki 2018 m. gegužės mėnesio 40 Prancūzijos ir 1 Belgijos vietoje (pediatrų ir bendrosios praktikos gydytojų kabinetuose bei vaikų skyriuose). Kūdikiai, kurie nebuvo žindomi įtraukimo į tyrimą metu dėl tėvų pasirinkimo, buvo atsitiktinai paskirstyti į vieną iš dviejų grupių: kontrolinę grupę (KG, n = 230) arba tiriamąją grupę (TG, n = 230). Abi grupės gavo kūdikių pradinio maitinimo mišinį (1–6 mėn. am- žiaus) ar tolesnio maitinimo mišinį (6–12 mėn. amžiaus). TG grupėje kūdikiai gavo sinbiotinį mišinį su prebiotiku GOS (atitinkamai 0,02 g/g ir 0,03 g/g) ir probiotiko paderme L. fermentum CECT 5716 (≥1 × 10⁶ KFV/g ir 1,5 × 10⁶ KFV/g).

KG grupės kūdikiai gavo standartinį pradinio ir tolesnio maitinimo mišinį, kurio sudėtis buvo panaši į TG grupės mišinio, tačiau be prebiotikų ir probiotikų. Iš viso tyrimas truko 11 mėnesių. Be to, tyrime dalyvavo palyginamoji grupė (PG, n = 80), kurią sudarė motinos pienu maitinami kūdikiai.
Visi tyrime naudoti mišiniai buvo vienodo skonio, spalvos ir kvapo, taip pat tiekiami vienodose pakuotėse, siekiant išlaikyti slaptumą tarp grupių. Visi mišiniai atitiko Europos Komisijos direktyvą 2006/141/EB.
 

TYRIMO GOLF III REZULTATAI 

Sinbiotiniai adaptuoti karvės pieno mišiniai nesumažino viduriavimo epizodų dažnio

Iki 12-ojo mėnesio vizito tiriamųjų grupėje buvo užregistruota 270 infekcinio viduriavimo epizodų, atitinkančių bendrą sergamumo rodiklį 0,537. Išanalizavus duomenis, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp TG ir KG grupių viduriavimo epizodų dažnio nebuvo stebėta. Tačiau daugumai kūdikių tyrimo laikotarpiu visiškai nepasireiškė viduriavimas: 56,5 proc. (KG grupėje), 63,1 proc. (TG grupėje) ir 77,3 proc. (PG grupėje).

Be to, gimdymo būdas ar ankstesnė žindymo patir- tis neturėjo jokios įtakos viduriavimo dažniui (1 pav.). Tik motinos išsilavinimas turėjo statistiškai reikšmingą poveikį sergamumo dažniui – mažiau viduriavimo atvejų buvo užfiksuota tarp kūdikių, kurių motinos buvo baigusios vidurinę mokyklą, palyginti su kūdikiais, kurių motinos turėjo aukštąjį išsilavinimą.

Sinbiotiniai adaptuoti karvės pieno mišiniai sumažino AKTI dažnj 
 
Tyrime buvo vertintas apatinių kvėpavimo takų infekcijų (AKTI) dažnis. Per pirmuosius gyvenimo metus bent viena AKTI sirgo 48,5 proc. visų į tyrimą įtrauktų kūdikių (sergamumo rodiklis = 0,88). TG grupėje sergamumo rodiklis buvo 0,79, KG grupėje – 1,01, tai rodo statistiškai reikšmingą sumažėjimą 23 proc. (sergamumo rodiklis = 0,77 [0,60–1,00], p = 0,049) TG grupėje, palyginti su KG grupe, per visus pirmuosius gyvenimo metus (2 pav.). 

Sinbiotinių adaptuotų karvės pieno mišinių reikšmė išmatų mikrobiotos parametrams  

Šiame tyrime nustatyta, kad sinbiotiniai pieno mišiniai reikšmingai sumažino išmatų pH keturių mėnesių kūdikiams, palyginti su KG grupe. Visose grupėse pH ilgainiui padidėjo, o 12 mėnesių sulaukusių kūdikių sekrecinio IgA koncentracija buvo reikšmingai didesnė TG nei KG gru- pėje. Visose grupėse IgA koncentracija su laiku mažėjo (3 ir 4 pav.). 

IŠVADOS

Žarnyno mikrobiota yra sudėtinga, reikšmingą įtaką žmogaus sveikatai turinti sistema, kurios vystymąsi pirmaisiais gyvenimo metais veikia daugybė veiksnių. Žarnyno mikrobiota taip pat yra susijusi su sergamumu kvėpavimo takų ligomis. Ryšys tarp žarnyno ir plaučių, vadinamas žarnyno ir plaučių ašimi, yra itin svarbus pirmaisiais gyvenimo metais. Duomenys rodo, kad žarnyno disbiozė pirmaisiais gyvenimo metais padidina plaučių infekcijų ir vaikų astmos riziką. Dėl reikšmingo probiotinių bakterijų ir prebiotinių medžiagų, esančių motinos piene, naudingo poveikio įvairūs prebiotikai, probiotikai arba jų derinys (sinbiotikai) buvo įtraukti į kūdikių mišinių sudėtį, siekiant suteikti geriausią alternatyvią mitybą kūdikiams, kurie negali būti žindomi.

Straipsnyje pateikiami GOLF III tyrimo rezultatai patvirtina sinbiotikų reikšmę imuninei sistemai. Nors sinbiotinis mišinys nepakeitė kūdikių viduriavimo dažnio, jo vartojimas 23 proc. sumažino apatinių kvėpavimo takų infekcijų dažnį, palyginti su standartiniu mišiniu. Be to, nustatyta, kad sinbiotinį mišinį vartojusių kūdikių išma- tų sekrecinio IgA koncentracija buvo didesnė, o išmatų pH – mažesnis, tai gali turėti teigiamą poveikį žarnyno mikrobiotai ir imuninei sistemai. 

Norint išsiaiškinti priežastinius ryšius – kas lemia tinkamą mikrobiotos formavimąsi tiek žarnyne, tiek ir kvėpavimo takuose, ir kokį konkrečiai poveikį tai turi imuninei sistemai, taip pat galimus žarnyno bei plaučių sąveikos mechanizmus, būtini tolesni ikiklinikiniai eksperimentai ir duomenų integracijos tyrimai. Taip pat reikalingi papildomi klinikiniai tyrimai, kurie patvirtintų sinbiotikų poveikį kvėpavimo takų sveikatai, ypač todėl, kad ši išvada buvo antrinis rezultatas ir nebuvo koreguota pagal daugybinius palyginimus.